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2023 WCLC | 中國(guó)生物制藥安羅替尼和貝莫蘇拜單抗展現(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新力量
發(fā)布時(shí)間：2023-09-12
2023年世界肺癌大會(huì)（WCLC）于當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月9-12日在新加坡召開，來自全球上百個(gè)國(guó)家的專業(yè)人士參會(huì)，共同探討肺癌和胸部腫瘤最前沿治療進(jìn)展。期間，中國(guó)生物制藥旗下核心企業(yè)正大天晴藥業(yè)集團(tuán)1類創(chuàng)新藥安羅替尼（小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑）和貝莫蘇拜單抗（Benmelstobart，TQB2450，PD-L1抑制劑）多項(xiàng)臨床研究成果入選口頭報(bào)告、壁報(bào)，在世界舞臺(tái)展現(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新力量。
改善長(zhǎng)期生存
廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療新曙光
貝莫蘇拜單抗
貝莫蘇拜單抗是正大天晴研發(fā)的全新序列的創(chuàng)新抗PD-L1人源化單克隆抗體，可阻止PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1和B7.1受體結(jié)合，使T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。貝莫蘇拜單抗上市申請(qǐng)已于2023年1月遞交國(guó)家藥品監(jiān)督管理局并獲得受理，目前正在評(píng)審中，申報(bào)的適應(yīng)癥為聯(lián)合安羅替尼和依托泊苷及卡鉑一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌。
小細(xì)胞肺癌(SCLC)是一種極具侵襲性的惡性腫瘤，呈現(xiàn)轉(zhuǎn)移早、擴(kuò)散快等特征，因此大部分患者在就診時(shí)已達(dá)廣泛期，5年生存率不足10%。近年來，隨著免疫治療的出現(xiàn)，廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療有所改善，但免疫聯(lián)合化療的治療模式僅顯示出2-4個(gè)月的OS獲益，改善長(zhǎng)期生存仍然是臨床亟待解決的問題。既往的臨床前研究結(jié)果提示，有限的生存獲益可能歸因于小細(xì)胞肺癌復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，主要表現(xiàn)為免疫抑制、高血管生成及血管化?；诖?，預(yù)期免疫聯(lián)合抗血管生成治療結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化療將有可能產(chǎn)生更為優(yōu)異的效果。
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心III期的ETER701研究臨床中，既往未經(jīng)系統(tǒng)治療的ES-SCLC患者 1:1:1 隨機(jī)分為三組，分別接受貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用貝莫蘇拜單抗+安羅替尼維持、接受安慰劑+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑+安羅替尼維持、接受安慰劑+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑維持。主要終點(diǎn)為獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRC)評(píng)估的總生存期（OS）及無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）及安全性等。
圖1 研究設(shè)計(jì)
主要終點(diǎn)中，兩組人群中IRC評(píng)估的中位PFS存在顯著差異，且為歷史最高值，分別為6.93m vs 4.21m，HR=0.32(95%Cl 0.26-0.41) ; p<0.0001。
圖2 ITT人群PFS
IRC評(píng)估的中位OS亦有較為顯著的差異，遠(yuǎn)高于既往研究，為歷史最高值，分別為19.32m vs 11.89m，HR=0.61(95%Cl 0.46-0.79); p=0.0002。
圖3 ITT人群OS
次要終點(diǎn)中兩組ORR對(duì)比為81.3% vs 66.8%，中位DoR遠(yuǎn)高于對(duì)照組，為5.75m vs 3.09m，HR=0.31 (95%Cl 0.24-0.41); p<0.0001。
圖4 ITT人群DoR
在安全性方面，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼及化療的四藥聯(lián)合組三級(jí)及以上TRAEs發(fā)生率為93.1%（vs 87.0%），任意級(jí)別irAEs發(fā)生率為42.7%（vs 19.1%），整體安全可耐受。
重拾生存機(jī)會(huì)
晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療新希望
9月12日，ALTER-L038研究的Leading PI江蘇省腫瘤醫(yī)院馮繼峰教授和本屆大會(huì)Mini Oral匯報(bào)人史美祺教授發(fā)布貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼治療EGFR TKI 治療失敗的EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌II期研究（ALTER-L038）結(jié)果，有望通過去化療的免疫+抗血管生成藥物的模式，高效低毒地挽救EGFR TKI治療失敗的NSCLC患者。
EGFR-TKI作為攜帶EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)一代到三代多個(gè)EGFR-TKI靶向藥，約有30%-60%患者經(jīng)靶向治療后發(fā)生EGFR TKI耐藥2,3,4,5。
多項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物具有促使腫瘤血管正?；爸厮?、減輕免疫抑制狀態(tài)等作用，通過與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，可以達(dá)到改善免疫微環(huán)境、促進(jìn)血管重塑、增加免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)、增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞活化等作用，從而進(jìn)一步提高抗腫瘤療效6。綜上所述，對(duì)于發(fā)生EGFR TKI治療后耐藥的NSCLC患者，免疫聯(lián)合抗血管生成治療有可能顯示一定的疾病緩解、延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期和總生存期, 可能成為克服耐藥的新選擇。
2021 ELCC大會(huì)上，leading PI馮繼鋒教授曾報(bào)告過ALTER-L038研究I期結(jié)果：貝莫蘇拜單抗固定劑量（1200mg）聯(lián)合安羅替尼3+3劑量爬坡設(shè)計(jì)的I期臨床研究，共納入9例晚期 NSCLC患者，主要研究終點(diǎn)是最大耐受劑量（MTD）和初步療效7。數(shù)據(jù)顯示，安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗治療EGFR 陽性且EGFR TKI治療失敗的晚期NSCLC患者的推薦劑量為12mg QD，隨訪7.8個(gè)月觀察到潛在的療效獲益（中位PFS 9.1個(gè)月），安全性可耐受，這些關(guān)鍵成果為本次II期臨床研究奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
在ALTER-L038研究I期劑量爬坡成功的基礎(chǔ)上，開展了一項(xiàng)單臂、多中心II期的臨床研究，共納入55例晚期EGFR突變陽性且EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC患者，研究主要終點(diǎn)是PFS、次要終點(diǎn)是ORR、DCR、OS和安全性。截止到2023年5月31日，中位隨訪12個(gè)月，主要終點(diǎn)中位PFS（mPFS）達(dá)到8.97個(gè)月。次要終點(diǎn)中位OS達(dá)到28.9個(gè)月，ORR 25.3%、DCR 87.3%、中位DoR 25.1個(gè)月。此外目前尚有十多位患者的治療仍在進(jìn)行中。
安全性方面，治療常見的相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）中，高血壓發(fā)生率為41.8%、手足綜合征發(fā)生率為36.4%、蛋白尿發(fā)生率為16.4%。治療期間，三級(jí)以上TRAEs發(fā)生率為23.6%，整體毒副反應(yīng)可控、可耐受，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生8。
本次ALTER-L038研究結(jié)果更新，填補(bǔ)了EGFR 陽性且EGFR TKI耐藥晚期NSCLC患者“去化療理念下抗血管+免疫療法”治療模式的空白，有望改善EGFR TKI治療失敗困境。同時(shí)，此研究是chemo-free模式，為不愿接受化療的患者提供了一種新的治療選擇。
近年來，正大天晴在肺癌領(lǐng)域持續(xù)探索創(chuàng)新，在2023 WCLC大會(huì)上展示了17項(xiàng)安羅替尼在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的研究壁報(bào)，深入探索安羅替尼臨床應(yīng)用的可能性。正大天晴將繼續(xù)深耕肺癌領(lǐng)域，打破治療困境，填補(bǔ)臨床空白。同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行安羅替尼與貝莫蘇拜單抗的更多探索和布局，助力肺癌患者的治療與改善生存，為全球肺癌患者帶來福音。
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8.Meiqi Shi,et al. A phase I/II study of TQB2450 (Benmelstobart), a PD-L1 mAb, plus anlotinib in EGFR+ advanced NSCLC patients failed to prior EGFR TKI therapies: Phase II results update. 2023 WCLC