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新藥來襲！中國(guó)生物制藥破解肺癌/血液瘤關(guān)鍵靶點(diǎn)多重耐藥研究亮相2025 AACR
發(fā)布時(shí)間：2025-04-27
腫瘤治療耐藥是指患者對(duì)于一種或多種抗腫瘤藥物失去敏感性，導(dǎo)致藥物抗腫瘤效果減弱，深入探索耐藥機(jī)制并開發(fā)新的治療方案，是守護(hù)患者生命的“必答題”。近日，中國(guó)生物制藥（1177.HK）聚焦克服腫瘤治療領(lǐng)域關(guān)鍵靶點(diǎn)的多重耐藥突變，在第116屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上披露了2款在研創(chuàng)新藥的臨床前研究結(jié)果，分別為下屬企業(yè)正大天晴開發(fā)的四代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）TQB3002、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）靶向降解劑TQB3019。
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1.研究背景及結(jié)論
EGFR-TKI已成為EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的重要靶向治療手段，但EGFR-TKI耐藥是難以避免的臨床難題，如由第一代EGFR-TKI耐藥產(chǎn)生的T790M突變，以及接受第三代EGFR-TKI治療后產(chǎn)生的新型C797S耐藥突變，耐藥問題的出現(xiàn)不斷促進(jìn)新一代EGFR-TKIs的設(shè)計(jì)與開發(fā)。
TQB3002是一款全新大環(huán)類結(jié)構(gòu)的小分子四代EGFR-TKI。臨床前研究[1]顯示，TQB3002具有抑制EGFR單突變（如L858R）、雙突變（如L858R/T790M）及三突變（如L858R/T790M/C797S）的潛力，對(duì)三代EGFR-TKI耐藥的C797S突變效果更優(yōu)。TQB3002在臨床前研究中還表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性、較低的藥物相互作用（DDI）風(fēng)險(xiǎn)和較低的體外心臟毒性，且無明顯安全擔(dān)憂，具有較高的臨床開發(fā)價(jià)值。
TQB3002已于2024年相繼獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的臨床試驗(yàn)許可，目前正在中國(guó)開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。
2.關(guān)鍵數(shù)據(jù)及結(jié)果
·激酶活性和選擇性：TQB3002對(duì)EGFR單/雙突變激酶的IC50（半數(shù)抑制濃度）為0.034-0.12nM，優(yōu)于奧希替尼；對(duì)奧希替尼耐藥的C797S突變激酶的IC50為0.039-0.093nM，展現(xiàn)出針對(duì)耐藥突變的強(qiáng)效抑制。
·抗細(xì)胞增殖活性：在EGFR三突變細(xì)胞系中，TQB3002具有較強(qiáng)抑制活性，IC50＜0.5nM；在EGFR單/雙突變細(xì)胞系中，TQB3002的表現(xiàn)優(yōu)于或相當(dāng)于奧希替尼。
·體內(nèi)抗腫瘤活性：在EGFR單/雙/三突變的動(dòng)物模型中，TQB3002均可劑量依賴性抑制腫瘤生長(zhǎng)，且具有良好耐受性；在EGFR三突變PDX（人源腫瘤異種移植）模型中，TQB3002可在劑量≥7.5 mg/kg實(shí)現(xiàn)腫瘤退縮；在三突變裸鼠體內(nèi)單劑量口服10mg/kg后，可抑制腫瘤組織內(nèi)p-EGFR和p-ERK水平，作用持續(xù)至少10小時(shí)。
1.研究背景及結(jié)論
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制劑在臨床上用于治療多種血液瘤。但是BTK的多種突變，如BTK C481S、BTK L528W會(huì)導(dǎo)致已上市的共價(jià)和非共價(jià)抑制劑出現(xiàn)耐藥。BTK蛋白降解劑作為新一代BTK靶向療法，有望解決BTK上市藥物的耐藥問題。
TQB3019是基于正大天晴蛋白降解劑技術(shù)平臺(tái)（OAPD®）開發(fā)的一種強(qiáng)效、高選擇性的口服BTK降解劑。臨床前研究[2]顯示，TQB3019對(duì)多種耐藥突變（包括共價(jià)抑制劑的耐藥突變C481X及非共價(jià)抑制劑的耐藥突變T474I、L528W等）展現(xiàn)出廣譜抑制活性，具有解決BTK抑制劑獲得性耐藥問題的潛力。
TQB3019已于2025年4月獲得中國(guó)IND批準(zhǔn)，即將進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段。
2.關(guān)鍵數(shù)據(jù)及結(jié)果
·降解活性：TQB3019在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系OCI-LY10和TMD-8中以時(shí)間和劑量依賴性誘導(dǎo)BTK蛋白降解，與處于臨床研究的BTK降解劑NX-5948的降解活性相當(dāng)，優(yōu)于NX-2127。
·激酶抑制活性與選擇性：TQB3019優(yōu)于其它BTK靶向抑制劑和降解劑。
·對(duì)BTK耐藥突變細(xì)胞系的增殖抑制活性：在攜帶野生型BTK和臨床耐藥相關(guān)突變（C481S/F、T474I、L528W、V416L）的各細(xì)胞系，TQB3019均有較強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制活性，優(yōu)于其它的小分子抑制劑和蛋白質(zhì)降解劑，具有克服已上市的共價(jià)/非共價(jià)抑制劑由于BTK突變導(dǎo)致獲得性耐藥的潛力。
·體內(nèi)抗腫瘤活性：在BTK野生型TMD-8異種移植瘤模型中，TQB3019可劑量依賴性抑制腫瘤生長(zhǎng)，30mg/kg劑量下出現(xiàn)腫瘤消退。各劑量組小鼠耐受良好未出現(xiàn)體重顯著下降。
·成藥性和體外安全性：TQB3019具有良好的口服生物利用度和體外安全性。
·蛋白質(zhì)降解選擇性：TQB3019對(duì)BTK具有高度的降解選擇性，對(duì)具有潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)的CRBN底物（GSPT1、IKZF1/3）均無明顯降解作用。
參考文獻(xiàn)：
[1] Xun Chen, Lihua He, Xin Tian, Fei Liu, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhanget al. TQB3002:a potent fourth-generation small molecule EGFR-TKI.2025 AACR.
[2] Jing Ren, Jinan Wang, Sheng Xu, Jin Liu, Ying Zhang, Xiaojin Wang, Baomin Liu, Wei Shi, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhang,et al. Preclinical Development of TQB3019: A Potent and Selective Oral BTK Degrader Leveraging the OAPD® Platform to Overcome Acquired Resistance Mutations.2025 AACR.
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